新藥研發(fā)的初心
新藥的臨床價(jià)值核心在于患者的需求。
新藥的臨床價(jià)值
根據(jù)臨床需求，新藥的臨床價(jià)值分為三類。
第一類，雪中送炭型。現(xiàn)階段臨床上無(wú)藥或接近無(wú)藥，總生存期（OS）很短，這一類新藥極具臨床價(jià)值。目前部分腫瘤藥臨床終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅延長(zhǎng)幾個(gè)月，并沒(méi)有OS或其他非常好的獲益，但患者除此以外并無(wú)其他選擇， 故通過(guò)了CDE的審批。
第二類，錦上添花型。比現(xiàn)有臨床用藥效果明顯更好，比如，一些新的肺癌藥物，有很顯著的優(yōu)勢(shì)，這類的藥物同樣具有較大的臨床價(jià)值。
第三類，百花齊放型。讓患者多一種治療選擇。不同的藥物作用于同一個(gè)患者，往往存在著個(gè)體差異，在療效相似的情況下，有些患者對(duì)于某類藥會(huì)有嘔吐副反應(yīng)，但對(duì)其他藥沒(méi)有，這種情況下，多一些藥物可供選擇往往變得很重要。藥物的更多選擇對(duì)于患者和醫(yī)生都是有益的，只是從臨床需求程度來(lái)說(shuō)，沒(méi)那么迫切。
基于有效性批準(zhǔn)新藥的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
基于有效性的新藥審評(píng)分為四類。
第一類，針對(duì)現(xiàn)有臨床上無(wú)藥可用的患者，一般來(lái)說(shuō)出現(xiàn)在經(jīng)過(guò)多線治療的各種晚期轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。
這一類藥物可以優(yōu)先審評(píng)，但臨床適應(yīng)癥的選擇很重要。在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的第一個(gè)PD-1藥物Opdivo，以及國(guó)內(nèi)在NDA過(guò)程中的PD-1藥物，選擇的都是經(jīng)過(guò)三線治療的黑色素瘤患者，這類患者現(xiàn)有治療非常明確，國(guó)外80%、90%，甚至達(dá)到100%都采用移植治療，但是國(guó)內(nèi)移植率很低，化療結(jié)束后無(wú)藥可用，這種情況下，該藥物是可以優(yōu)先被批準(zhǔn)上市的。
對(duì)于臨床無(wú)對(duì)照藥的新藥，如果采用公認(rèn)明確的評(píng)價(jià)方法（ORR），絕大多數(shù)情況下都可以使用單臂研究，因?yàn)檫@種情況下，患者的任何疾病反應(yīng)都可以肯定是由于藥物引起的，足以證明藥物的療效，通常采用全球的有效性標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)價(jià)基本標(biāo)準(zhǔn)。即使對(duì)于晚期無(wú)藥可醫(yī)的惡性腫瘤新藥，仍需要獲得穩(wěn)健可靠，且臨床價(jià)值明確的ORR值（下限），例如對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，通常不少于15%；對(duì)于惡性黑色素瘤不少于10%且需要獲得緩解持續(xù)時(shí)間，通常為6個(gè)月。對(duì)于無(wú)法采用明確影像學(xué)評(píng)估方法的，例如腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，則建議采用對(duì)照研究。
第二類，現(xiàn)有藥物療效不滿意，在研新藥效果更好。
比如針對(duì)晚癌腦膜轉(zhuǎn)移等疾病。新發(fā)肝癌患者每年將近50萬(wàn)， 70%都是晚期肝癌，沒(méi)有辦法手術(shù)，而化療效果并沒(méi)有那么好。目前全球一線治療藥物是索拉非尼，但是索拉非尼的安全性不好，肝癌本身對(duì)凝血因子有很大影響，索拉非尼卻會(huì)引發(fā)出血，并且經(jīng)索拉非尼治療后，OS最長(zhǎng)只能達(dá)到六個(gè)多月，不超過(guò)七個(gè)月，所以療效和安全性都令人不滿意。這種情況下，更好的新藥在臨床上需求度很高。
對(duì)比現(xiàn)有藥物研發(fā)更好的新藥，CDE審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)要求采用對(duì)照，優(yōu)效性為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有效性評(píng)估。理想的金標(biāo)準(zhǔn)為OS。如果OS超過(guò)1年，可以采用PFS。對(duì)于早期療效突出的，可采用2:1病例分配方式便于入組?？稍黾又衅诜治鎏崆敖Y(jié)束研究?？刹捎秒p終點(diǎn)聯(lián)合評(píng)估（PFS/OS，ORR/PFS，ORR/OS等）按有條件批準(zhǔn)上市。
第三類，基于現(xiàn)有藥物在治療中失去作用，疾病進(jìn)展而研發(fā)的新藥。
其一，針對(duì)產(chǎn)生新突變或?qū)ΜF(xiàn)有治療藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者群體。如非小細(xì)胞肺癌T790M突變后導(dǎo)致疾病進(jìn)展，或PDI基因突變的信號(hào)通路在腫瘤治療中對(duì)現(xiàn)有臨床藥物很快會(huì)產(chǎn)生耐藥性，或引發(fā)新的突變，必須使用新的藥物進(jìn)行治療。
目前，部分國(guó)際藥企在研發(fā)第一代藥物時(shí)，同時(shí)會(huì)在實(shí)驗(yàn)室或人體上觀察基因突變的趨勢(shì)，針對(duì)可能的突變?cè)O(shè)計(jì)第二代藥物，通過(guò)模擬和預(yù)測(cè)，再在動(dòng)物模型上驗(yàn)證，并且在第一代藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程中收集人體血樣的基因變化過(guò)程并跟蹤研究，一旦發(fā)現(xiàn)有耐藥性或其他突變出現(xiàn)，第三代藥物甚至已經(jīng)準(zhǔn)備好。第一代藥物上市面向大量患者群體，緊接著最好的治療藥物可能只需要八個(gè)月就有研發(fā)進(jìn)展。這種模式的研發(fā)從CDE的角度來(lái)看，是很有價(jià)值的。我國(guó)目前的研發(fā)做不到這一點(diǎn)，而疾病總是會(huì)進(jìn)展的，將患者的生命周期和藥物的研發(fā)周期很好地黏合在一起，對(duì)企業(yè)有好處，對(duì)患者更有益。
其二，生物標(biāo)志物的使用能更好了解疾病的過(guò)程和治療的效果，比如進(jìn)行患者分層，有標(biāo)準(zhǔn)的選擇患者群體，可以提高藥物的有效率，是科研過(guò)程中的一大進(jìn)步，也是臨床研究設(shè)計(jì)中需關(guān)注的重點(diǎn)。
第四類，在研新藥和現(xiàn)有臨床藥物聯(lián)合用藥。
目前免疫治療中，聯(lián)合用藥形成一種熱潮，評(píng)審中心要求聯(lián)合用藥方案需基于充分的證據(jù)。一線晚期肺癌目前全球上市的PD-1和PD-L1有9種研究方案，包括單藥治療， PD-1聯(lián)合化療治療，PD-1聯(lián)合免疫治療等，選擇方案需要慎重考慮，聯(lián)合用藥的藥物之間一定要有聯(lián)合作用的趨勢(shì)?；颊叩姆謱舆x擇往往決定了臨床結(jié)果的成敗，如PD-1的藥物聯(lián)合用藥方案，患者人群需要選擇PD-1高表達(dá)人群。聯(lián)合用藥是腫瘤治療的趨勢(shì)，腫瘤發(fā)生機(jī)制復(fù)雜程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)我們目前的認(rèn)識(shí)。在沒(méi)有更好選擇的情況下，臨床上推薦使用多個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)作用，迅速抑制腫瘤發(fā)展，再由免疫治療恢復(fù)機(jī)體的正常功能，保證患者長(zhǎng)期生存。和現(xiàn)有藥物聯(lián)合用藥在審評(píng)中必須要證明其優(yōu)勢(shì)，有效性需要和方案中每一種單一藥物的療效做比較。
基于安全性批準(zhǔn)新藥的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
基于安全性批準(zhǔn)新藥，是指在研新藥和現(xiàn)有臨床藥物有效性差不多，但安全性上具有優(yōu)勢(shì)。比如金屬藥物鉑類，具有明顯的毒性，紫杉醇在臨床使用上有避光等很高的要求等。新藥安全性的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)是臨床試驗(yàn)必須經(jīng)過(guò)對(duì)照研究，通過(guò)比較，用具體數(shù)據(jù)證明新藥物安全性的特點(diǎn)。新藥研究未必一定要改變化合物的結(jié)構(gòu)，制劑、工藝、輔料的改造都很重要，比如多發(fā)性骨髓瘤的治療藥物硼替佐米，在不改變化合物結(jié)構(gòu)的情況下，制劑更改為皮下給藥，神經(jīng)毒性減少了一半，由原來(lái)的60%減少到30%，是一個(gè)很大的進(jìn)步。
結(jié)語(yǔ)
如果藥物的研發(fā)都是以患者需求為核心的研發(fā)，可探索的路徑會(huì)很多，也會(huì)得到醫(yī)生和患者以及藥審中心更快的接受。
本文系轉(zhuǎn)載，來(lái)源于同寫意
