前言

鑒于抗生素耐藥性正在對(duì)全球健康構(gòu)成威脅，華嶺團(tuán)隊(duì)于2020年3月31日發(fā)布了“已上市的抗多重耐藥菌的新型抗生素綜述”，對(duì)已上市的抗多重耐藥菌的新型抗生素進(jìn)行了簡(jiǎn)單分析；接下來(lái)我們將分析正在臨床試驗(yàn)中的抗多重耐藥菌的新型抗生素。

根據(jù)2020年1月WHO公布的數(shù)據(jù)顯示，目前有32種針對(duì)WHO的重點(diǎn)致病菌的新型抗生素正處于臨床試驗(yàn)的第1-3階段，其中12種對(duì)至少一種關(guān)鍵的革蘭氏陰性致病菌有活性。目前處于臨床試驗(yàn)階段的抗生素主要是β-內(nèi)酰胺類(lèi)及含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、四環(huán)素類(lèi)、氨基苷類(lèi)抗、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、FabI抑制劑、FtsZ抑制劑、惡唑烷酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和酮內(nèi)酯類(lèi)、雜合類(lèi)抗生素、多黏菌素類(lèi)等。

本文將重點(diǎn)分析正處于臨床試驗(yàn)中對(duì)多重耐藥菌具有活性的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素及含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素，對(duì)于其他正處于臨床試驗(yàn)中的新型抗生素我們將在后續(xù)系列文章中進(jìn)行分析。

1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)及含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是目前全球臨床使用最廣泛的抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類(lèi)、硫霉素類(lèi)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)等其他非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。其作用機(jī)制主要是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而抑制甚至殺死細(xì)菌。

目前臨床試驗(yàn)階段的新型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素主要有2種，Sulopenem（注射劑及口服劑）、BOS-288(LYS-228)，其中Sulopenem是青霉烯類(lèi)，BOS-288是單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)。

但隨著β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素廣泛使用，細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥現(xiàn)象逐漸顯現(xiàn)。細(xì)菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶是對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制，尤其是逐年增多的碳青霉烯耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、銅綠假單胞菌（CRPA）、鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）等，其主要耐藥機(jī)制是產(chǎn)生各種碳青霉烯酶，例如Ambler 分類(lèi)中的A類(lèi)KPC酶、B類(lèi)金屬β-內(nèi)酰胺酶（例如NDM、IMP、VIM）或D 類(lèi)（OXA 型）等?；诖耍_(kāi)發(fā)了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（Beta-Lactamase Inhibitors，BLI），作為增效劑與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)用，可有效恢復(fù)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的敏感性；其原理是BLI能夠競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合β-內(nèi)酰胺酶，占據(jù)其活性位點(diǎn)，使得β-內(nèi)酰胺酶不能再去水解β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，從而增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抑菌活性。

臨床上廣泛傳播的β-內(nèi)酰胺酶有絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶（SBLs）和金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）；其中MBLs導(dǎo)致了更為嚴(yán)重的耐藥問(wèn)題，MBLs通常能水解包括碳青霉烯類(lèi)在內(nèi)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，而且由于SBLs和MBLs的結(jié)構(gòu)差異，使得現(xiàn)有的SBLs抑制劑對(duì)MBLs無(wú)抑制活性，目前臨床上尚無(wú)有效可用的MBLs抑制劑。

國(guó)內(nèi)外已上市或正在研發(fā)的新型BLI及其復(fù)合制劑，主要集中在解決MDR革蘭陰性菌產(chǎn)酶耐藥問(wèn)題，尤其是針對(duì)產(chǎn)KPC、OXA酶問(wèn)題開(kāi)發(fā)了一系列新BLI及其復(fù)合制劑。同時(shí)，在對(duì)B類(lèi)金屬酶抑制劑方面也有了新的突破，研發(fā)了幾種有希望的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合制劑，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段。

目前在臨床試驗(yàn)階段的新型BLI及其復(fù)合制劑主要有：Durlobactam (ETX-2514) +sulbactam、Taniborbactam (VNRX-5133) + cefepime、Enmetazobactam (AAI-101)+cefepime、Zidebactam+cefepime、Nacubactam（RG6080/OP0595）+meropenem、ETX-0282+cefpodoxime、VNRX-7145 + ceftibuten、ARX-1796，以及已上市的Avibactam的另兩種復(fù)合制劑aztreonam+avibactam和ceftaroline+avibactam（Avibactam的相關(guān)情況已在“已上市的抗多重耐藥菌的新型抗生素綜述”中詳述，此文不再贅述）；上述新型BLI主要有三類(lèi)，包括5個(gè)二氮雜環(huán)辛烷類(lèi)（DBO）、1個(gè)青霉烷砜類(lèi)、2個(gè)硼酸基結(jié)構(gòu)類(lèi)。上述復(fù)合制劑中，也不乏有希望的對(duì)B類(lèi)金屬酶有抑制作用的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，例如taniborbactam（VNRX-5133，硼酸基結(jié)構(gòu)）、zidebactam（DBO 結(jié)構(gòu)、nacubactam（RG6080/OP0595，DBO結(jié)構(gòu)）等。

+，有活性；±，部分有活性/可能有效；-，無(wú)效/無(wú)活性/無(wú)；？，未知；iv，靜脈注射；oral，口服；

Sulopenem（硫培南）是一種青霉烯類(lèi)的β-內(nèi)酰胺抗生素, 用于治療由多藥耐藥菌引起的感染。2019年3月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予了sulopenem口服和靜脈注射(IV)制劑治療4種適應(yīng)癥的合格傳染病產(chǎn)品(Qualified Infectious Disease Product，QIDP)，包括：社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎、急性細(xì)菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、盆腔炎。在2017年，FDA已授予sulopenem口服和IV制劑治療3種適應(yīng)癥的QIDP，分別為：?jiǎn)渭兡蚵犯腥?/span>(uUTI)、復(fù)雜尿路感染(cUTI)和復(fù)雜腹腔內(nèi)感染(cIAI)。此外，FDA已授予Sulopenem口服和注射制劑治療所有7種適應(yīng)癥的快速通道資格(Fast Track designation)。

Sulopenem是通過(guò)與青霉素結(jié)合蛋白-2(BPB-2)結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌活性。Sulopenem的安全性和有效性與其他青霉烯類(lèi)抗生素類(lèi)似，并且抗菌譜較廣，對(duì)產(chǎn)ESBL或AmpC型β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌具有很強(qiáng)的活性；抗金葡菌、表葡菌 、腸球菌、化膿性鏈球菌和腸內(nèi)細(xì)菌科細(xì)菌的活性優(yōu)于亞胺培南, 對(duì)流感桿菌等革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但可被脆弱類(lèi)桿菌產(chǎn)生的金屬 β-內(nèi)酰胺酶水解。

Sulopenem是2015年11月愛(ài)爾蘭公司Iterum Therapeutics從輝瑞公司(Pfizer)獲得許可。Iterum于2019年12月公布了Sulopenem對(duì)復(fù)雜腹腔內(nèi)感染（cIAI）3期臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果，雖然主要終點(diǎn)有部分差距，但次要終點(diǎn)Sulopenem在治療多藥耐藥性感染方面還是很有潛力的；今年上半年向FDA提交NDA申請(qǐng)，預(yù)計(jì)有可能在2021年進(jìn)行商業(yè)推廣。另外，Iterum也于2019年12月宣布Sulopenem治療尿道感染的3期臨床試驗(yàn)已完成患者入組，該試驗(yàn)的主要結(jié)果（涉及cUTI、uUTI）預(yù)計(jì)將在2020年第二季度初公布。Sulopenem的此次3期臨床試驗(yàn)包含了口服制劑和注射劑兩種。

輝瑞公司還開(kāi)發(fā)了一種口服前藥Sulopenem etzadroxil，Iterum進(jìn)一步添加了丙磺舒（probenecid）并將其合并成單一的雙層片劑，并稱(chēng)之為口服Superinem；添加的丙磺舒可以延長(zhǎng)Sulopenem的半衰期，提高其抗菌潛力。在入院期間，口服Sulopenem將能提供靈活性，允許患者進(jìn)行簡(jiǎn)化、有效的減藥治療，并可能縮短住院時(shí)間?？诜?/span>Sulopenem是一個(gè)新分子實(shí)體，有可能拓展至兒科使用，其專(zhuān)利保護(hù)期至2029年，專(zhuān)利期可能延長(zhǎng)至2034年。

根據(jù)2015年底Iterum從輝瑞獲得Sulopenem許可的協(xié)議，輝瑞獲得了Iterum的初始股權(quán)（約38萬(wàn)股）和預(yù)付款500萬(wàn)美元，輝瑞公司還有資格根據(jù)Sulopenem產(chǎn)品的全球凈銷(xiāo)售額，獲得額外的股權(quán)，開(kāi)發(fā)和商業(yè)事件驅(qū)動(dòng)的現(xiàn)金里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)；Iterum獲得Sulopenem的部分專(zhuān)利及全球權(quán)益。（輝瑞公司在2008年停止了抗感染藥物的研發(fā)，其中包括正在進(jìn)行的任何有關(guān)Sulopenem的研究。）

BOS-288(LYS-228)，是一種有潛力成為“best-in-class”的單酰胺菌素。BOS-288的1期臨床試驗(yàn)單次和多次遞增劑量研究已完成；目前已進(jìn)入2期臨床開(kāi)發(fā)階段，且已證明可以抵抗由絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶（SBL）和/或金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）引起的碳青霉烯耐藥腸桿菌科（CRE）的耐藥性。計(jì)劃里程碑：FDA授予的QIDP和快速通道認(rèn)證，用于慢性尿路和慢性腹腔內(nèi)感染。

BOS-288(LYS-228)是由諾華（Novartis）開(kāi)發(fā)。2018年10月，Boston Pharmaceuticals與諾華達(dá)成協(xié)議，從諾華獲得的3款在研的有望治療耐藥性細(xì)菌感染的抗生素，BOS-288(LYS-228)是其中之一。根據(jù)該協(xié)議的條款，Boston Pharmaceuticals獲得了針對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌(CRE)和針對(duì)假單胞菌(Pseudomonas)的兩種互補(bǔ)候選藥物的全球?qū)＠麢?quán)，針對(duì)CRE的藥物即BOS-288(LYS-228)；諾華除了收到預(yù)付款，還有權(quán)獲得成功商業(yè)化藥物的專(zhuān)利使用費(fèi)和階段性付款；此外，諾華還將獲得與Boston Pharmaceuticals共同成立的兩家新公司的股權(quán)，以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和商業(yè)化這些項(xiàng)目；協(xié)議的財(cái)務(wù)條款沒(méi)有披露。2018年7月，諾華生物醫(yī)學(xué)研究所（NIBR）關(guān)閉其位于加利福尼亞州埃默里維爾的早期抗感染研究項(xiàng)目，LYS228是諾華削減的項(xiàng)目之一。

ETX-2514（Durlobactam）與Sulbactam（舒巴坦）組成了ETX2514SUL，是廣譜BLI的固定劑量復(fù)方，用于治療復(fù)雜性尿路感染（cUTI），包括成人急性腎盂腎炎（腎臟感染）。FDA已授予了ETX2514SUL合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）認(rèn)證和快速通道資格，用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的醫(yī)院獲得性和呼吸機(jī)獲得性細(xì)菌性肺炎和血液感染。

ETX-2514的化合物結(jié)構(gòu)與阿維巴坦結(jié)構(gòu)相似，是二氮雜環(huán)辛烷類(lèi)（DBO)的BLI。ETX2514對(duì)A、C、D類(lèi)SBLs均有很好的抑制活性，對(duì)KPC-2、AmpC及OXA-24的IC50 值分別為0.004、0.014和0.19μmol/L。在體外抗菌實(shí)驗(yàn)中，4μg/mL ETX2514與哌拉西林聯(lián)用時(shí)，可將哌拉西林對(duì)KPC-2耐藥菌、AmpC耐藥菌及OXA- 24耐藥菌的MIC分別降低16、32和8倍以上。此外ETX2514在分別與哌拉西林、美羅培南、舒巴坦聯(lián)用時(shí)，提高對(duì)含A、C、D類(lèi)SBLs鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物敏感性的能力均強(qiáng)于阿維巴坦，表現(xiàn)出更好的抑菌活性。

2018年8月，ETX2514SUL在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)中取得了積極的效果。2020年3月，ETX2514SUL的研發(fā)公司宣布其全球3期臨床研究ATTACK的初步數(shù)據(jù)有望于2021年初公布；預(yù)計(jì)2020年上半年完成全球3期研究ATTACK的首位中國(guó)患者入組。

ETX2514SUL是由美國(guó)Entasis Therapeutics公司開(kāi)發(fā)，Entasis于2015年成立，是從阿斯利康衍生出來(lái)的公司，該公司在成立之初的啟動(dòng)資金來(lái)自于阿斯利康，并獲得了阿斯利康當(dāng)時(shí)處于研發(fā)早期階段的小分子抗感染藥物組合和早期研發(fā)平臺(tái)的授權(quán)。2018年該公司和再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，再鼎醫(yī)藥將獲得Entasis公司抗感染藥ETX2514在亞太地區(qū)（含日本）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利；Entasis公司獲得來(lái)自再鼎醫(yī)藥的500萬(wàn)美元預(yù)付款、760萬(wàn)美元的短期發(fā)展里程碑付款，以及總計(jì)9100萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管、銷(xiāo)售里程碑付款和授權(quán)許可費(fèi)。再鼎醫(yī)藥負(fù)責(zé)ETX2514SUL在中國(guó)的III期臨床試驗(yàn)，同時(shí)，雙方還組建了一個(gè)聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)，以監(jiān)督該藥在亞太地區(qū)的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化活動(dòng)。

2019年5月，再鼎醫(yī)藥向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心遞交了ETX2514SUL在中國(guó)的臨床申請(qǐng)，受理號(hào)為JXHL1900112。2020年3月，Entasis宣布有望于2021年初公布全球3期臨床研究ATTACK（Acinetobacter Treatment Trial Against Colistin）的初步數(shù)據(jù)；根據(jù)再鼎醫(yī)藥2019年年報(bào)顯示，預(yù)計(jì)2020年上半年完成ETX2514SUL全球3期研究ATTACK的首位中國(guó)患者入組。

Taniborbactam (VNRX-5133)+cefepime是VNRX-5133與第四代頭孢菌素—cefepime固定劑量組合的復(fù)方制劑。VNRX-5133是一種可注射的新型環(huán)硼酸BLI，具有針對(duì)絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶（SBL）和金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）的選擇性和強(qiáng)效體外活性，包括ESBL、OXA、KPC、NDM和VIM酶。該復(fù)方制劑具有廣譜性，可以滿足由碳青霉烯類(lèi)抗生素（carbapenem）耐藥病原體（包括耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌（CRE）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（CRPA））導(dǎo)致的感染、由革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性易感病原體引起的疑似多微生物感染、以及生物恐怖病原體（如伯克霍爾德菌屬（Burkholderia spp））引起的感染患者中存在的未滿足醫(yī)療需求。

Taniborbactam (VNRX-5133)+cefepime的復(fù)方制劑是由VenatoRx開(kāi)發(fā)。2019年8月，VenatoRx宣布已啟動(dòng)VNRX-5133+cefepime治療復(fù)雜尿路感染（cUTI）3期臨床試驗(yàn)的患者入組，該研究預(yù)計(jì)入組582例患者；2020年2月，VenatoRx宣布該復(fù)方制劑的頂線結(jié)果預(yù)計(jì)在2020年底公布。

Enmetazobactam (AAI-101)+cefepime是AAI-101與cefepime的固定組合的復(fù)方制劑，主要用于治療復(fù)雜性尿路感染（cUTI，包括急性腎盂腎炎[AP]），FDA已授予該產(chǎn)品合格傳染病產(chǎn)品資格（QIDP）和快速通道資格（FTD）。

AAI-101是一種新型的青霉烷砜類(lèi)BLI抑制劑，可選擇性抑制包括KPC與OXA-48碳青霉烯酶在內(nèi)的A類(lèi)和D類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶。體外實(shí)驗(yàn)顯示AAI-101與cefepime聯(lián)合使用對(duì)cefepime耐藥、包括產(chǎn)ESBL、產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌具有強(qiáng)大的抗菌活性：AAI-101+ cefepime的MICWEI0.12~32 ug/ml。

2020年02月該復(fù)方制劑的研發(fā)公司—Allecra Therapeutics宣布，評(píng)估研究性藥物exblifep（cefepime-enmetazobactam（AAI101））治療復(fù)雜性尿路感染（cUTI，包括急性腎盂腎炎[AP]）的3期ALLIUM臨床試驗(yàn)達(dá)到了FDA和EMA預(yù)先指定的主要終點(diǎn)；exblifee還顯示出相對(duì)于哌拉西林+他唑巴坦（piperacillin+tazobactam）的優(yōu)越性。

Zidebactam(WCK-5222)+cefepime是Zidebactam與cefepime的固定組合的復(fù)方制劑。Zidebactam一種DBO型BLI，由于對(duì)青霉素結(jié)合蛋白2（PBP2）有抑制作用，對(duì)某些腸桿菌科細(xì)菌具有一定的抗菌活性，對(duì)Ambler的A類(lèi)和C類(lèi)酶有抑制作用。

2018年該復(fù)方制劑獲得了歐洲、中東和非洲以及中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的同意，縮短臨床3期試驗(yàn)；FDA和EMA已經(jīng)討論并批準(zhǔn)了該復(fù)方制劑的504例復(fù)雜尿路感染（cUTI）患者的全球3期研究，該研究計(jì)劃2019年下半年開(kāi)始，并于2020年第4季度完成，營(yíng)銷(xiāo)申請(qǐng)將于2021年第2季度提交；該復(fù)方制劑的無(wú)菌臨床樣品生產(chǎn)是外包給歐洲第三方，該生產(chǎn)場(chǎng)地是獲得FDA批準(zhǔn)的。2015年12月，FDA授予該復(fù)方制劑治療革蘭陰性菌感染的QIDP資格。

該復(fù)方制劑是由印度Wockhardt Bio AG公司開(kāi)發(fā)。Wockhardt Bio AG是一家全球性的制藥和生物技術(shù)公司。

Nacubactam(RG6080/OP0595)+meropenem是Nacubactam和meropenem組合成的固定劑量的復(fù)方制劑。Nacubactam是DBO型的BLI，因可抑制PBP2而具有某些固有的抗菌活性，對(duì)Ambler分類(lèi)法的A 類(lèi)（包括ESBL、KPC）和C類(lèi)（AmpC）及D類(lèi)酶均顯示了較強(qiáng)活性；與腸桿菌科的病原體（包括一些產(chǎn)生MBL（中等MIC））具有協(xié)同活性。其與多種抗菌藥物如比阿培南（biapenem）、頭孢吡肟（cefepime）、哌拉西林（piperacillin）等組成復(fù)合制劑可增強(qiáng)抗菌作用，Nacubactam+meropenem在Ⅰ期臨床研究中已顯示很好結(jié)果，現(xiàn)正在進(jìn)行治療肺炎的臨床試驗(yàn)。

2013年8月，Naeja Pharmaceutical Inc.獲得了一系列有潛力的新型C2 N-（羥基）酰胺和酰肼DABCOs的專(zhuān)利，隨后授權(quán)給了Fedora Pharmaceuticals,該系列中篩選出的先導(dǎo)化合物包括FPI-1459，FPI-1465，FPI-1523和FPI-1602，與以前的DABCO不同，它們被發(fā)現(xiàn)具有多種作用機(jī)制；除了具有BLI活性外，它們還可以通過(guò)抑制PBP2直接作為抗菌劑，并且在不存在β-內(nèi)酰胺酶的情況下還可以作為其組合抗生素的增效劑。Meiji Seika Pharma和Fedora Phar-maceuticals于2015年1月與羅氏（Roche）合作，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了FPI-1459，并更名為nacubactam（RO7079901，之前為OP0595，RG6080）。2018年，羅氏停止了RG6080（I期）臨床試驗(yàn)的研發(fā)工作。2019年1月Fedora Pharmaceuticals，Inc.和Meiji Seika Pharma宣布成立合資公司—NacuGen Therapeutics Inc.，該合資公司將致力于開(kāi)發(fā)和商業(yè)化包括β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在內(nèi)的新型抗感染藥；該合資企業(yè)的第一項(xiàng)資產(chǎn)是Nacubactam，其全球權(quán)利（日本除外）是從羅氏收購(gòu)獲得。 

ETX0282+cefpodoxime組合成ETX0282CPDP，是ETX0282和cefpodoxime固定劑量的復(fù)方制劑，是口服制劑，具有較高的口服生物利用度，用于治療由耐多藥（MDR）的革蘭氏陰性病原體（包括MDR和耐碳青霉烯的腸桿菌科（CRE））引起的感染

ETX0282是DBO型BLI，是ETX1317的口服前藥，對(duì)A、C類(lèi)酶有抑制作用；在臨床前研究中，ETX0282恢復(fù)了cefpodoxime對(duì)多種病原菌的抗菌活性，包括對(duì)氟喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)耐藥的腸桿菌科；在大鼠和狗中的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，前藥和活性形式均具有較高的生物利用度（>90％），并且具有與cefpodoxime類(lèi)似的消除半衰期。

ETX0282CPDP于2018年第二季度在澳大利亞啟動(dòng)了1期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)ETX0282單獨(dú)或聯(lián)合cefpodoxime（ETX0282CPDP）在健康志愿者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，并于2019年6月報(bào)告了初步結(jié)果。1期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，ETX0282CPDP的血漿濃度在預(yù)期的治療范圍內(nèi)；此外，ETX0282單用或與cefpodoxime合用耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

ETX0282CPDP與ETX2514SUL同樣是由Entasis公司開(kāi)發(fā)。ETX0282是Entasis公司開(kāi)發(fā)的ETX1317化合物（必須靜脈給藥）的前藥。

VNRX-7145+ceftibuten是VNRX-7145與第三代口服生物可利用的ceftibuten固定劑量組合的復(fù)方制劑，是口服制劑。VNRX-7145是硼酸基結(jié)構(gòu)的BLI，對(duì)A、C、D類(lèi)（OXA-48）β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用。

該復(fù)方制劑已于2020年1月啟動(dòng)了其1期臨床試驗(yàn)的注冊(cè)，旨在評(píng)估健康成年志愿者單次和重復(fù)劑量VNRX-7145的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。這項(xiàng)首次在人體中進(jìn)行劑量范圍研究的第一部分是受試者將接受單劑量的VNRX-7145；在第二部分中，受試者將在10天內(nèi)接受多劑量的VNRX-7145。

VNRX-7145+ceftibuten是Venatorx開(kāi)發(fā)的第二個(gè)進(jìn)入臨床階段的新型抗生素。

ARX-1796/AV-006是Avibactam（已上市的BLI、只能靜脈注射）的專(zhuān)利口服前體藥物，與其組合的藥物未知，第一個(gè)與ARX-1796組合可能是ceftibuten，主要針對(duì)耐藥革蘭氏陰性感染。ARX-1796與Avibactam同屬于DBO型BLI，對(duì)KPC和OXA-48有活性，但對(duì)MBL無(wú)效。

Avibactam主要化合物的美國(guó)專(zhuān)利于2022年初到期，其根據(jù)Hatch-Waxman法案（又稱(chēng)《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專(zhuān)利期補(bǔ)償法》）延期到2026年1月；FDA批準(zhǔn)的靜脈注射Avibactam在口服時(shí)只有7%被吸收，這使得其不適合作為口服制劑，因?yàn)樽鳛橐环N有效的藥物，至少30%的有效成分應(yīng)被吸收到血液中。在一項(xiàng)人體臨床研究中，根據(jù)與靜脈注射Avibactam曾經(jīng)的藥代動(dòng)力學(xué)比較，在與批準(zhǔn)的靜脈注射劑量（即2小時(shí)注射500 mg Avibactam）相似的口服劑量下，從血液中測(cè)的Avibactam推算，ARX-1796/AV-006的絕對(duì)生物利用度約為80%。臨床前研究中顯示，ARX-1796/AV-006在猴子和狗中的吸收率分別為80％和100％，這表明ARX-1796在人體中將能被很好地吸收；目前其毒理學(xué)研究也已完成。

與有效成分是未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的其他口服BLI相比，ARX-1796/AV-006可將FDA批準(zhǔn)的Avibactam分子準(zhǔn)確地輸送到血液中；同時(shí)，ARX-1796/AV-006的專(zhuān)利有效至2038年。

ARX-1796是由Arixa Pharmaceuticals，Inc.公司開(kāi)發(fā)，該公司目前已累計(jì)完成融資1250美元，其技術(shù)平臺(tái)是將現(xiàn)有的僅可靜脈注射的抗菌劑修飾成前藥結(jié)構(gòu)，以提高抗菌劑的口服活性成分。根據(jù)Arixa的官網(wǎng)資料顯示，原計(jì)劃在2019年中期完成ARX-1796的1期臨床試驗(yàn)，但目前尚未查到ARX-1796的臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息。

另外，Avibactam的另兩種復(fù)合制劑aztreonam+avibactam和ceftaroline+avibactam正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1. 韓紅娜 , 劉浚綜述，青霉烯類(lèi)β-內(nèi)酰胺抗生素的研究進(jìn)展，國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)2001年4月第28 卷第2期

2.Iterum Therapeutics Reports Fourth Quarter and Full Year 2019 Financial Results，Iterum Therapeutics，March 12, 2020

3. Prospectus of Iterum Therapeutics plc，Nasdaq，05/25/2018

4.John LaMattina，Former Pfizer Scientist Is Resurrecting Projects To Solve The Multidrug Resistant Bacteria Problem，Forbes，Jun 13, 2017

5.Boston Pharmaceuticals的官網(wǎng)，www.tonpharmaceuticals.com

 6.Durand-Réville T F, Guler S, Comita-Prevoir J, et al.ETX2514 is a broad-spectrum β-lactamase inhibitor for the treatment of drug-resistant Gram-negative bacteria including Acinetobacter baumannii[J/OL]. Nat Microbio, 2017, 2:17104. https://doi.org/10.1016/j.drup.2017.11.002

7.Wockhardt Bio AG官網(wǎng)，Annual Report 2018-19, August 15, 2019

8.Mark Laws, Ali Shaaban and Khondaker Miraz Rahman，Antibiotic Resistance Breakers Current Approaches and Future Directions，FEMS Microbiology Reviews, 2019, Vol. 43, No. 5

9.Arixa Pharmaceuticals官網(wǎng)，Biocentury﹒Innovations，Arixa: Breaking resistance with oral beta lactamase inhibitors，April 4, 2019

                                                                                        作者：王麗

                                                                                        總編：張欣城

【華嶺資本】

華嶺資本成立于2012年，是一家專(zhuān)注于全球生命科技領(lǐng)域優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)配置的私募股權(quán)基金管理機(jī)構(gòu)，重點(diǎn)關(guān)注重大新藥創(chuàng)制，微創(chuàng)手術(shù)器械和精準(zhǔn)醫(yī)療等細(xì)分領(lǐng)域，擁有一支具備豐富國(guó)內(nèi)和國(guó)際股權(quán)投資和資本運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)的管理團(tuán)隊(duì)。華嶺資本管理著多支人民幣和美元基金，以“行業(yè)專(zhuān)注+地域拓展”的戰(zhàn)略思維，在上海、香港、武漢、青島、溫州等地發(fā)起設(shè)立了多支股權(quán)投資基金，并且與北京、南京、泰州和成都等地的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)園區(qū)建立了深厚的合作關(guān)系。華嶺資本積極尋求與中國(guó)乃至國(guó)際最優(yōu)秀的企業(yè)管理團(tuán)隊(duì)合作，致力于提供豐富的金融解決方案，推動(dòng)企業(yè)發(fā)展成為最具競(jìng)爭(zhēng)力的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者。

華嶺資本所獲榮譽(yù)：

- 2020年中國(guó)股權(quán)投資行業(yè)抗擊新冠肺炎先進(jìn)集體（中國(guó)母基金聯(lián)盟評(píng)選）

- 2019年度中國(guó)最佳醫(yī)療健康領(lǐng)域投資機(jī)構(gòu)TOP20（中國(guó)風(fēng)險(xiǎn)投資論壇評(píng)選）

- 2019 風(fēng)險(xiǎn)投資二十年百?gòu)?qiáng)機(jī)構(gòu) （證券之星?上證綜研研究所評(píng)選）

- 2018年度中國(guó)最佳生物醫(yī)療領(lǐng)域投資機(jī)構(gòu)TOP20（中國(guó)風(fēng)險(xiǎn)投資論壇評(píng)選）

- 2018年度中國(guó)最矚目新銳魅力領(lǐng)袖獎(jiǎng)（中國(guó)風(fēng)險(xiǎn)投資論壇評(píng)選）

- 2017年度生物醫(yī)藥最佳投資機(jī)構(gòu)獎(jiǎng)（中信證券評(píng)選）

- 2017年度中國(guó)醫(yī)療健康領(lǐng)域投資機(jī)構(gòu)20強(qiáng) （清科評(píng)選）

- 2016年度中國(guó)創(chuàng)業(yè)投資機(jī)構(gòu)100強(qiáng) （清科評(píng)選）

- 2016年度上海十大最具影響力天使投資人 （人民網(wǎng)評(píng)選）

- 2016年度最具潛力投資機(jī)構(gòu)獎(jiǎng) （浙江清華長(zhǎng)三角研究院評(píng)選）